生物活性玻璃簡(jiǎn)介

任輝輝1,2 李愛玲1 邱東1,2

1.中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所 高分子物理與化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 100190

2.中國(guó)科學(xué)院大學(xué) 北京 100190

摘要

生物活性玻璃因具有良好的生物相容性、生物活性、骨傳導(dǎo)性和可降解性，在化學(xué)材料和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域都受到廣泛的關(guān)注。目前，生物活性玻璃已經(jīng)被成功應(yīng)用于骨損傷及牙科疾病的治療和修復(fù)等領(lǐng)域。就生物活性玻璃的組成與結(jié)構(gòu)、制備方法、生物活性機(jī)理及其在骨修復(fù)和牙科領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行了闡述，并就其發(fā)展前景進(jìn)行了展望。

關(guān)鍵詞

生物活性玻璃；生物活性；結(jié)構(gòu)；應(yīng)用

當(dāng)我們談?wù)摗安ＡА睍r(shí)，通常想到的可能是實(shí)驗(yàn)用的燒杯，汽車、建筑的窗子，電視、手機(jī)的屏幕等?！?a href="http://gou888.net.cn/list.asp?classid=42" target="_blank">生物活性玻璃（Bioactive Glasses, BG）也是玻璃嗎？它真的可以用于人體內(nèi)組織修復(fù)嗎？”答案是肯定的。生物活性玻璃是一類具有特殊組成結(jié)構(gòu)的玻璃。這種特殊的組成和結(jié)構(gòu)賦予它良好的生物相容性、生物活性、骨傳導(dǎo)性和一定的可降解性，從而可以作為一種生物活性材料用于人體的組織修復(fù)。當(dāng)植入人體時(shí)，BG能夠和人體液進(jìn)行密切的離子交換，最終在其表面形成與骨組織成分類似的羥基磷灰石層，從而與人體的骨組織或軟組織形成穩(wěn)固的化學(xué)鍵合，誘導(dǎo)骨組織再生[1]。此外，BG釋放的各種離子，如Si離子、Ca離子等，能夠在基因水平上刺激骨祖細(xì)胞，促進(jìn)新生骨的生長(zhǎng)[2]。目前，作為第3代骨組織修復(fù)材料，BG已經(jīng)成功應(yīng)用于骨損傷及牙周缺損的治療和修復(fù)等領(lǐng)域，并且在化學(xué)材料和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的關(guān)注。

1

生物活性玻璃的組成結(jié)構(gòu)

對(duì)于一種材料而言，其組成和結(jié)構(gòu)決定著它的固有性能，而性能又進(jìn)一步?jīng)Q定著它的用途。同樣，BG的生物活性等優(yōu)良性能主要取決于它特殊的組成結(jié)構(gòu)。BG一般為SiO2-P2O5-CaO系統(tǒng)，部分含有Na2O、MgO、SrO等堿金屬或堿土金屬氧化物。第一個(gè)也是最著名的生物活性玻璃是Larry L. Hench在1971年發(fā)現(xiàn)的45S5 Bioglass，它的組成為45%SiO2 -24.5%CaO-6%P2O5-24.5%Na2O（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）。不同于傳統(tǒng)的硅酸鹽玻璃以—Si—O—Si—橋氧鍵形成的完整網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，45S5 Bioglass體系中引入了大量堿金屬和堿土金屬等網(wǎng)絡(luò)修飾體。這些網(wǎng)絡(luò)修飾體，如Ca2+、Na+等離子會(huì)打斷共價(jià)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，將—Si—O—Si—橋氧鍵變成非橋氧鍵—Si—O-M+（M+為修飾體陽離子），形成部分開放的網(wǎng)格結(jié)[3-4]，見圖１。當(dāng)45S5 Bioglass和水溶液（如：體液）接觸時(shí)，和非橋氧接觸的Na+、Ca2+等陽離子容易和體液進(jìn)行快速的離子交換，最終在表面形成羥基磷灰石層，表現(xiàn)出良好的生物相容性和生物活性。但是45S5的力學(xué)性能較低，不能應(yīng)用于承重部位。

為了提高材料的力學(xué)強(qiáng)度，Kokubo等人研制出一種CaO-MgO-SiO2-P2O5-CaF2系統(tǒng)的微晶玻璃，即A-W微晶玻璃。其玻璃基質(zhì)中均勻分布著大量的氟磷灰石和β硅灰石微晶，大大提高了材料的力學(xué)強(qiáng)度[5]。近年來，除了傳統(tǒng)的硅酸鹽基生物活性玻璃，磷酸鹽基生物活性玻璃和硼酸鹽基生物活性玻璃也相繼被開發(fā)出來，并逐漸成為關(guān)注的重點(diǎn)。此外，隨著制備技術(shù)的進(jìn)步，人們已經(jīng)制備出纖維狀[6]、納米顆粒[7]、介孔粒子[8]及多孔支架等多種形貌的BG并且可以在分子水平對(duì)BG進(jìn)行修飾。如，將適量的Ag離子引入BG，賦予其一定的抗菌性能，引入Sr離子進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)骨組織生長(zhǎng)的誘導(dǎo)能力，提高在骨質(zhì)疏松治療方面的效果等[9-10]。

圖1 分子動(dòng)力學(xué)仿真模擬得到的45S5玻璃結(jié)構(gòu)[3]

2

制備方法

2.1熔融-淬冷法

BG是一類具有特殊組成結(jié)構(gòu)的玻璃，其最早的制備方法也是傳統(tǒng)的玻璃制備方法：熔融淬冷法(圖2)。即，按照設(shè)計(jì)的化學(xué)計(jì)量比將前驅(qū)體原料混合均勻，在高溫（約1400 ℃）下熔融，然后淬冷得到BG材料，見圖２。該方法過程簡(jiǎn)單，但對(duì)設(shè)備耐高溫性要求較高，制備的BG密實(shí)無孔，比表面積較小，一般組分中SiO2質(zhì)量分?jǐn)?shù)超過60%，BG就不具備生物活性。

2.2溶膠-凝膠法

20世紀(jì)90年代，作為一種新的材料制備方法，溶膠凝膠法被用于制備BG。它一般以高化學(xué)活性的化合物為前驅(qū)體，如正硅酸乙酯作為玻璃組分中Si的前驅(qū)體，磷酸三乙酯作為P的前驅(qū)體，Ca、Na等堿金屬和堿土金屬采用各自的硝酸鹽作為前驅(qū)體。其過程如圖2所示，將前驅(qū)體混合在液相溶劑中，在酸或堿的催化作用下進(jìn)行水解縮合形成溶膠，進(jìn)一步縮合形成具有一定網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的凝膠，再經(jīng)過陳化、干燥、煅燒得到BG成品。

相對(duì)于傳統(tǒng)的熔融-淬冷法，溶膠-凝膠法煅燒溫度較低（約600 ℃），對(duì)設(shè)備要求不高，制得的BG具有納米尺度的多孔結(jié)構(gòu)，比表面積較高，表面含有大量的Si-OH，且比熔融-淬冷法制備的同組分BG有更好的生物活性和更快的降解速率[12]。同時(shí)，溶膠-凝膠法可以同其他制備技術(shù)相結(jié)合，制備出纖維狀、納米顆粒、介孔粒子及多孔支架等多種形貌的BG并且可以在分子水平上對(duì)材料的組分和結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)，賦予其特定的性能。如，將BG溶膠和明膠、殼聚糖、聚乳酸等高分子材料進(jìn)行混合、反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)BG和高分子材料在分子水平的復(fù)合雜化，制備出的材料兼具生物活性和良好的力學(xué)強(qiáng)度和韌性，克服了單純BG的固有脆性和力學(xué)強(qiáng)度不高的缺點(diǎn)[13-14]。

圖2 熔融-淬冷法和溶膠-凝膠法制備BG示意圖[11]

3

生物活性機(jī)理

BG的生物活性在于，在人體液中，能夠快速地與人體液進(jìn)行離子交換，通過一系列反應(yīng)在表面形成與骨組織成分類似的羥基磷灰石層，從而與人體的骨組織或軟組織形成穩(wěn)固的化學(xué)鍵合，誘導(dǎo)骨組織再生。多年來，人們一直以為誘導(dǎo)產(chǎn)生羥基磷灰石層是BG生物活性行為的關(guān)鍵。但近年研究表明，BG的生物活性主要有2種機(jī)理，一是誘導(dǎo)產(chǎn)生羥基磷灰石層，另一種是釋放各種離子，刺激組織細(xì)胞，誘導(dǎo)骨組織生長(zhǎng)[15]。

3.1誘導(dǎo)產(chǎn)生羥基磷灰石層

BG與骨組織形成化學(xué)鍵合，主要是由于BG與體液接觸后發(fā)生的一系列的生物化學(xué)反應(yīng)。Larry L. Hench等人在總結(jié)大量數(shù)據(jù)后，認(rèn)為共涉及12個(gè)反應(yīng)過程。前5個(gè)為發(fā)生的BG和體液界面的無機(jī)化學(xué)反應(yīng)，后7個(gè)為細(xì)胞相關(guān)反應(yīng)，最終誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖，分化和鈣化，促進(jìn)骨生成[1,15]。

如圖3所示，前5個(gè)界面反應(yīng)的主要反應(yīng)過程如下：

(1)BG中Ca2+、Na+等離子與溶液中H+以及H3O+迅速交換，在表面產(chǎn)生Si-OH，如：

Si-O-Na++ H+ + OH- → Si-OH+ + Na+ +OH-

(2)Si-O-Si鍵被OH-打斷，在BG和體液界面處形成很多Si-OH:

Si-O-Si+ H2O → Si-OH + OH-Si

(3)BG表面的Si-OH的縮聚形成一層富SiO2的膠體層：

Si-OH +OH-Si → Si-O-Si + H2O

(4)Ca2+和PO43-遷移到BG表面，在富SiO2膠體層上聚集形成無定型Ca-P層；

(5)隨著OH-和CO32-從溶液中引進(jìn)，無定型Ca-P層逐漸轉(zhuǎn)變成羥基磷灰石晶體層。

圖3 BG誘導(dǎo)生成羥基磷灰石機(jī)理示意圖

BG表面生成的羥基磷灰石層有助于吸附生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、成骨細(xì)胞等，同時(shí)影響周圍巨噬細(xì)胞的功能，成骨細(xì)胞的黏附、增殖、分化及骨基質(zhì)的再生和礦化，最終促進(jìn)骨的生長(zhǎng)。因此，誘導(dǎo)產(chǎn)生羥基磷灰石的能力常常被用來作為評(píng)判材料生物活性的重要依據(jù)之一。

3.2釋放各種離子

BG與體液接觸后能以一定的速率釋放各種離子。這些離子會(huì)改變細(xì)胞周圍的化學(xué)環(huán)境，從而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生刺激，促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和礦化，有利于骨生成。相關(guān)研究表明，當(dāng)成骨細(xì)胞與45S5 Bioglass溶解物接觸后，就會(huì)激活幾種基因族，包括基因編碼核復(fù)制因子、有效生長(zhǎng)因子。其中，胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ(IGFⅡ)增長(zhǎng)達(dá)到3倍以上[16]。研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)?shù)腃a離子有利于成骨細(xì)胞的增殖、分化和細(xì)胞外基質(zhì)礦化，Si離子可以刺激I型膠原的形成和成骨細(xì)胞的分化[17]。也有研究報(bào)道Si離子可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，有利于血管的生長(zhǎng)。此外，在BG中引入其他功能性離子還能賦予其不同的功能，如引入Zn離子增加抗炎作用等[17]。

4

生物活性玻璃的應(yīng)用簡(jiǎn)介

由于BG具有良好的生物活性、生物相容性和一定的可降解性，其主要應(yīng)用領(lǐng)域集中在骨損傷及牙科疾病的治療和修復(fù)等領(lǐng)域[1,18-19]。

早在1984年，第一個(gè)BG產(chǎn)品MEP已經(jīng)被制成中耳骨假體并成功應(yīng)用于人體。隨后，以顆粒形式作為骨充填材料的BG產(chǎn)品得到大量開發(fā)和應(yīng)用。如Novabone（90~710 μm），醫(yī)生將其與血液混合制成漿狀物，然后注入骨缺損部分，取得了和自體骨相近的修復(fù)效果，并且有更少的感染。更重要的是，與自體骨移植相比，使用BG等人工移植物避免了二次手術(shù)的傷痛和疾病傳播的問題。更大的BG顆粒（BonAlive, 1~4 mm）也在股骨、肱骨、中耳骨的缺損修復(fù)上取得了很好的效果。BG具備良好的生物活性，可以促進(jìn)骨生長(zhǎng)，在非承重部位骨缺損的修復(fù)、骨折的修復(fù)愈合、脊柱融合術(shù)等方面取得了較好的臨床效果，但相對(duì)其他骨移植而言，BG很難制備成多孔支架材料，限制了它在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用。目前，雖然有很多關(guān)于制備BG多孔支架的報(bào)道[1,20]，但是很少達(dá)到臨床應(yīng)用的要求。

在牙科領(lǐng)域，BG有著廣泛的應(yīng)用，并且取得了很大的商業(yè)成功。優(yōu)異的骨傳導(dǎo)和生物活性，以及在骨結(jié)合、促進(jìn)新牙骨質(zhì)形成的能力使BG在再生性牙周治療以及牙周骨缺損修復(fù)方面有著廣泛而有效的應(yīng)用[21-23]。BG與體液接觸后，會(huì)釋放一些離子，引起周圍環(huán)境pH升高，從而影響口腔細(xì)菌的滲透壓，還會(huì)產(chǎn)生一定的抗菌效果。如，美國(guó)生物公司研發(fā)的PerioGlas粉在修復(fù)牙周骨缺損和治療牙周炎方面均取得較好的效果。另一種比較廣泛的應(yīng)用是將細(xì)小的BG粉引入牙膏產(chǎn)品中（如NovaMin，約18 μm），用于治療牙敏感及牙周疾病。細(xì)小的BG粉和人體唾液接觸后，除了引起pH升高產(chǎn)生一定的抗菌效果外，還會(huì)誘導(dǎo)羥基磷灰石的生成，產(chǎn)生充填、堵塞牙本質(zhì)小管的效果，減輕牙本質(zhì)過敏癥狀[24]。在拔牙后殘留牙槽嵴的保持和重建方面，研究發(fā)現(xiàn)BG能夠減緩拔牙后殘留牙槽嵴的吸收，提高義齒的適應(yīng)性[25]。此外，BG能夠促進(jìn)人體牙髓細(xì)胞的增殖和礦化[26]，在用作蓋髓劑方面也有良好的應(yīng)用前景。

近年來，隨著人們對(duì)BG認(rèn)知的加深及新型BG的研發(fā)，BG在創(chuàng)傷治療、藥物治療載體、注射阻止尿失禁、皮膚修復(fù)等方面也有很多研究報(bào)道[23,275]。

BG優(yōu)異的生物學(xué)性能使它作為一種生物活性材料廣泛應(yīng)用于骨科和牙科領(lǐng)域，但是BG的力學(xué)性能不高，且其固有脆性以及制造、加工上的限制，使其很難制備成特定形狀的塊狀或多孔支架材料，限制了它在臨床上的應(yīng)用。為克服BG的缺點(diǎn)，滿足不同組織、不同部位的需求，大量以BG為無機(jī)填料或涂層的復(fù)合材料得到了廣泛的研發(fā)應(yīng)用，開發(fā)出一片片新的天地。如，在鈦合金植入物表面引入BG涂層，增加其骨結(jié)合能力[28]；將BG顆粒和明膠、殼聚糖、聚乳酸、聚丙交酯等高分子材料復(fù)合制備成兼具生物活性和優(yōu)良力學(xué)性能的支架材料[29]；將BG與硫酸鈣、磷酸鈣等復(fù)合制備出生物活性的骨水泥材料等[30]。

5

結(jié)語

BG作為一種特殊組成和結(jié)構(gòu)的玻璃，具有良好的骨傳導(dǎo)性、生物活性等生物學(xué)性能，已經(jīng)成功應(yīng)用于牙科疾病及骨損傷的治療和修復(fù)領(lǐng)域，有著很好的發(fā)展前景。但是其性能還遠(yuǎn)未達(dá)到理想骨移植材料的要求，需要人們進(jìn)一步優(yōu)化其組分結(jié)構(gòu)，提高性能，拓展用途。如，通過組分的調(diào)控、前驅(qū)體的選擇、制備工藝的優(yōu)化來調(diào)控BG的組分結(jié)構(gòu)，改善其力學(xué)強(qiáng)度，降解速率或賦予其特殊功能等；通過和現(xiàn)代其他制備技術(shù)相結(jié)合，如電紡絲、3D打印技術(shù)等，制備多種形貌、不同空間結(jié)構(gòu)的BG，探索新的用途；向自然學(xué)習(xí)，利用仿生的基本原理探索BG和高分子在分子水平上有規(guī)律的復(fù)合，制備類骨結(jié)構(gòu)的材料；進(jìn)一步探索BG在體內(nèi)的降解過程及和人體組織的相互作用機(jī)理，拓展BG材料在人體組織修復(fù)治療領(lǐng)域的其他應(yīng)用等。

參考文獻(xiàn)

[1] Jones J R.Acta Biomater., 2013, 9(1)：4457-4486

[2] Hench L L.J. Mater. Sci.： Mater. Med., 2006, 17(11)：967-978

[3] Tilocca A,Cormack A N. Langmuir, 2010, 26(1)：545-551

[4] Brauer D S. Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54(14)：4160-4181

[5] Kokubo T,Shigematsu M, Nagashima Y, et al. Bull. Inst. Chem. Res., Kyoto Univ., 1982,20(3/4)：260-268

[6] PoologasundarampillaiG, Wang D, Li S, et al. Acta Biomater., 2014, 10(8)：3733-3746

[7] Mao C, ChenX, Hu Q, et al. Mater. Sci. Eng., C, 2016, 58：682-691

[8] Gargiulo N,Cusano A M, Causa F, et al. J. Mater. Sci.： Mater. Med., 2013, 24(9)：2129-2135

[9] Yu L, ZhangY, Zhang B, et al. Sci. Rep., 2014, 4：1-5

[10] Zhang Y,Cui X, Zhao S, et al. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2015, 7(4)：2393-2403

[11] Izquierdo BarbaI, Salinas A J, ValletRegi M. Int. J. Appl. Glass Sci.,2013, 4(2)：149-161

[12] Vichery C,Nedelec J M. Materials, 2016, 9(4)：1-17

[13] Li A, ShenH, Ren H, et al. J. Mater. Chem. B, 2015, 3(7)：1379-1390

[14] Dieudonne X,Montouillout V, Jallot E, et al. Chem. Commun., 2014, 50(63)：8701-8704

[15] Hench L L,Roki N, Fenn M B. J. Mol. Struct., 2014, 1073：24-30

[16] Liu X,Rahaman M N, Fu Q, et al. Acta Biomater., 2012, 8(1)：415-423

[17] Hoppe A,Guldal N S, Boccaccini A R. Biomaterials, 2011, 32(11)：2757-2774

[18] Jones J R,Brauer D S, Hupa L, et al. Int. J. Appl. Glass Sci., 2016, 7(4)：423-434

[19] Polini A,Bai H, Tomsia A P. Wiley Interdiscip. Rev.： Nanomed. Nanobiotechnol., 2013,5(4)：399-410

[20] Fu Q, SaizE, Rahaman M N, et al. Mater. Sci. Eng., C, 2011, 31(7)：1245-1256

[21] 史舒雅, 陳亞明. 口腔生物醫(yī)學(xué),2013(1)：44-47

[22] 胡騰龍, 楊柳, 頡強(qiáng). 骨科, 2016, 7(5)：378-380

[23] 陳芳萍. 玻璃與搪瓷, 2003, 31(3)：41-43

[24] Earl J,Leary R, Muller K, et al. The Journal of Clinical Dentistry, 2010, 22(3)：62-67

[25] Stanley H,Hall M, Colaizzi F, et al. J. Prosthet. Dent., 1987, 58(5)：607-613

[26] Cui C Y,Wang SN, Ren HH, et al. RSC Adv.,2017, 7(36)：22063-22070

[27] Walker RD, Wilson J, Clark A. The Journal of Urology, 1992, 148(2)：645-647

[28] Moritz N,Rossi S, Vedel E, et al. J. Mater. Sci.： Mater. Med., 2004, 15(7)：795-802

[29] Zeimaran E,Pourshahrestani S, Djordjevic I, et al. Mater. Sci. Eng., C, 2015, 53：175-188

[30] Zhu T, RenH, Li A, et al. Sci. Rep., 2017, 7(1)：1-10